Se il presunto gold standard non classifica correttamente i pazienti, SENSIBILITA? e SPECIFICITA? del nuovo esame possono risultare sottostimate. Conoscere sensibilità e specificità di un esame aiuta il clinico a stabilire se un esame è più utile per confermare (RULING IN) o escludere (RULING OUT) una malattia. Per esempio, un esame molto sensibile mancherà molto raramente di diagnosticare pazienti con una malattia; un risultato negativo di un esame con elevata sensibilità è quindi utile per escludere una diagnosi. Di converso, un esame molto specifico classificherà molto raramente soggetti senza malattia come malati; un risultato positivo di un esame con elevata specificità è quindi utile per confermare una diagnosi (anche se in questa situazione un risultato negativo non esclude necessariamente la malattia). Uno degli aspetti più rilevanti della EBLM è l?approccio pratico che introduce nell?impiego dei risultati di laboratorio nel singolo paziente. Due esempi di questo approccio sono la promozione degli acronimi SnNout e SpPin che sintetizzano il concetto appena espresso (14). SnNout deriva dall?aforisma When a test has a very high Sensitivity, a Negative result rules out the diagnosis (Quando un esame ha una sensibilità molto elevata un risultato negativo esclude virtualmente la diagnosi); SpPin deriva invece dall?aforisma When a test has a very high Specificity, a Positive result rules in the diagnosis (Quando un esame ha una specificità molto elevata un risultato positivo conferma virtualmente la diagnosi). Frequentemente, i risultati di un esame sono refertati come variabili continue o ordinali piuttosto che positivi o negativi. In questo caso variando il valore di cut-off tra risultati ?normali? e ?patologici? si avranno valori diversi di sensibilità e specificità. In generale all?aumento della sensibilità diminuisce la specificità e viceversa. Nella Figura 2 è riportato l?esempio della determinazione dell?emoglobina correlata alla presenza di depositi di ferro nella biopsia del midollo osseo (il gold standard). Se il valore di cut-off per l?anemia sideropenica è fissato ad un livello più alto (come in B) più pazienti con anemia sideropenica sono classificati come malati e la sensibilità risulta relativamente elevata (15/16 = 0.94); aumenta anche il numero di soggetti sani che sono stati classificati erroneamente come malati come evidenziato dalla specificità relativamente bassa (16/24 = 0.67). Di converso, se viene adottato un valore di cut-off per l?anemia sideropenica più basso (come in A), più pazienti con anemia sideropenica sono misclassificati come non anemici come indicato da una sensibilità più bassa (7/16 = 0.56); minore è invece il numero di soggetti sani che sono stati classificati erroneamente come malati come evidenziato dalla specificità aumentata (21/24 = 0.88). Questo approccio assiste nel definire il valore di cut-off ottimale per un esame; per esempio quando viene messo a punto un esame di screening si desidera si solito ottenere una sensibilità elevata, in grado cioè di identificare tutti i soggetti con elevata probabilità di malattia e che richiedono esami di conferma. I soggetti invece in cui l?esame è negativo hanno scarsa probabilità di avere la malattia e non richiedono ulteriori indagini. Quando si mette a punto l?esame diagnostico definitivo (da usare, per esempio, per confermare i risultati positivi ottenuti nell?esame di screening) interessa che l?esame abbia una elevata specificità, vale a dire che classifichi raramente i soggetti senza malattia come malati. L?impiego di sensibilità e specificità come unico strumento per interpretare gli esami diagnostici presenta dei Fig. 2 Effetto della variazione del cut-off su sensibilità e specificità (vedi testo) Prevalenza = 16/40 = 40% A B MALATTIA A PRESENTE ASSENTE CUTOFF POSITIVO 9 3 12 110 NEGATIVO 7 21 28 16 24

		MALATTIA
A		PRESENTE	ASSENTE
CUTOFF	POSITIVO	9	3	12
110	NEGATIVO	7	21	28
		16	24

		MALATTIA
B		PRESENTE	ASSENTE
CUTOFF	POSITIVO	15	8	23
125	NEGATIVO	1	16	17
		16	24

Presente	Assente
82
89
91	90
92
97
101	100
101
108
108	107
110
110	A
111	111
115	113
118	117
	120
122	122 B
127	126
	127
	130
	133
	134
	135
	135
	135
	138
	139
	140
	141
	141
	142
	143
	144